Há 20 anos, elas tiveram seus 15 minutos de fama. Agora, decidem voltar aos palcos. Mas as coisas estão bem diferentes de quando eram jovens e estavam no auge do sucesso.

Ed Grayson (Seth MacFarlane), que acaba de enfrentar um divórcio, assume a missão de comandar a nave exploratório Orville, e vê neste trabalho a chance de recomeçar sua vida. O capitão começa a montar uma equipe tão bem preparada quanto excêntrica, e é aí que descobre que uma das tripulantes será sua ex-esposa Kelly Grayson (Adrianne Palicki). Agora, não importa suas desavenças, juntos eles precisam aprender a conviver no espaço.

Duzentos anos no futuro, um detetive interespacial, o capitão de uma nave e uma diplomata antiguerra cruzam seus caminhos após uma jovem desaparecer misteriosamente.