Henry é o melhor aluno de sua classe e justo quando experimenta maconha pela primeira vez, o diretor da escola decide fazer um teste de drogas que poderá acabar com sua formatura tão sonhada. Agora ele precisa elaborar um plano para se salvar!

Nova York, 1933. Ann Darrow (Naomi Watts), uma atriz de vaudeville, enfrenta dificuldades para se sustentar, como vários outros americanos durante a Grande Depressão. Ela caminha pelas ruas de Manhattan pensando na possibilidade de trabalhar em um cabaré, até que a fome a faz roubar uma maçã. Ann é salva pelo cineasta Carl Denham (Jack Black), que oferece a ela o papel principal em sua próxima produção. Inicialmente indecisa, Ann aceita a oferta após saber que o roteirista é o conceituado dramaturgo Jack Driscoll (Adrien Brody). Na verdade Carl está em apuros, já que o patrocínio para concluir seu filme inacabado foi cancelado e sua antiga atriz principal abandonou o projeto. Apesar dos problemas, Carl embarca a equipe e o elenco de seu filme no cargueiro fretado S.S. Venture. O objetivo da viagem é chegar na Ilha da Caveira, que tem a fama de abrigar uma raça perdida e várias criaturas consideradas extintas.