Relação Explosiva conta a história de Charlie Bronson (Dax Shepard), um ex-piloto de fuga, que vive sob o programa de proteção à testemunha, e põe sua liberdade em risco para ajudar sua namorada a chegar a Los Angeles. Sua viagem é ameaçada quando seus antigos parceiros - um grupo de gângsteres liderado por Bradley Cooper (Se Beber, Não Case!) - e a Polícia Federal o descobrem e começam a caçá-lo pela estrada.

Beth Harper é uma bem-sucedida curadora de arte sem muita sorte no amor. Em Roma para o casamento da irmã, ela conhece o charmoso repórter Nick e visita a Fontana D'Amore, onde ao invés de jogar uma moeda como manda a tradição, decide roubar algumas que estavam no fundo. A partir de então vários homens passam a persegui-la dizendo-se apaixonados. Inclusive Nick.