Horton (Jim Carrey) é um elefante que, um dia, ouve um pedido de socorro vindo de uma partícula de poeira que flutua no ar. Surpreso, ele passa a desconfiar que possa existir vida dentro daquela partícula. Trata-se dos Quem, seres que ignoram a existência de vida fora da cidade em que vivem, a Quemlândia. Mesmo com todos à sua volta acreditando que perdeu o juízo, Horton decide ajudar os moradores de Quemlândia.

Lilo é uma garotinha de cinco anos que ama cuidar de animais. Um dia ela adota um cachorro e decide chamá-lo de Stitch. O que ela não sabe é que Stitch é um alienígena e um dos criminosos mais perigosos da galáxia. Agora, para escapar de seus captores que ainda o persegue, Stitch decide se passar por um cachorro comum, criando com o tempo um laço de amizade com Lilo.