Marty (Colin Farrell) é um escritor pouco experiente que não encontra inspiração para seu novo texto, chamado "Sete Psicopatas". Seu melhor amigo é Billy (Sam Rockwell), um ator desempregado e ladrão de cachorros que está disposto a tudo para ajudá-lo. As ideias inusitadas de Billy colocam Marty na mira de um gângster temperamental, Charlie (Woody Harrelson), que não pensaria duas vezes antes de matar qualquer pessoa que pusesse as mãos em seu cachorro.

Em 2074 quando alguem precisa ser eliminado é enviado ao pasado onde um assassino os espera.