O astro do susto, Sulley, e seu falante assistente, Mike, trabalham na Monstros S.A., a maior fábrica de processamento de gritos da cidade de Monstrópolis. A principal fonte de energia do mundo dos monstros provém da coleta dos gritos das crianças humanas. Os monstros acreditam que as crianças são tóxicas, e entram em pânico quando uma menininha invade seu mundo. Sulley e Mike fazem de tudo para levar a garota de volta para casa, mas enfrentam desafios monstruosos e algumas situações hilárias em suas atrapalhadas aventuras.

Após ressuscitar o ex-namorado com um ritual de vodu, Tiffany também é transformada em uma boneca. Com o objetivo de chegar até o cemitério onde está enterrado o corpo humano de Chucky, o demoníaco casal usa dois jovens e mata, sem nenhum remorso, qualquer um que atrapalhar o caminho. Numa versão Barbie e Clyde, estes dois monstrinhos espalharão sangue, terror e sexo.