O ambicioso Barry B. Benson cai no mundo com os Ases do Pólen em busca de néctar e aventura, mas ele quebra uma das regras do mundo das abelhas e fala com humanos.

O congressista Evan Baxter, cujo desejo é "mudar o mundo", é ouvido por ninguém menos que Deus. Quando Deus aparece com o pedido desconcertante de construir uma arca, Evan tem certeza de que a está perdendo.

O astro do susto, Sulley, e seu falante assistente, Mike, trabalham na Monstros S.A., a maior fábrica de processamento de gritos da cidade de Monstrópolis. A principal fonte de energia do mundo dos monstros provém da coleta dos gritos das crianças humanas. Os monstros acreditam que as crianças são tóxicas, e entram em pânico quando uma menininha invade seu mundo. Sulley e Mike fazem de tudo para levar a garota de volta para casa, mas enfrentam desafios monstruosos e algumas situações hilárias em suas atrapalhadas aventuras.