Os temidos piratas do Cargueiro Negro fazem um ataque, deixando somente um sobrevivente. O único marinheiro restante agora precisa lutar para sobreviver. Mas além dos perigos do alto mar, ele deve enfrentar as ameaças de sua própria mente, beirando a loucura e buscando vingança, em meio a solidão e a ansiedade para voltar para casa.

Cinco anos após os acontecimentos da série original, com 15 anos de idade, Benjamin "Ben" Tennyson voltou a uma vida cotidiana e normal. Quando a atividade alienígena parou de se manifestar em quantidade ameaçadora, Ben retirou o Omnitrix, cresceu e passou a ser um adolescente confiante. Mas quando Max desaparece, Ben resolve usar novamente o Omnitrix a fim de deter novos inimigos junto com Gwendolyn Tennyson e Kevin Ethan Levin para localizá-lo. Enquanto, ao mesmo tempo, contando com uma ajuda de filhos de Encanadores (com uma paz inter-planetária força de manutenção, ambos com os membros meio alienígenas e humanos) a repelir os ataques dos DNAliens e os Highbreed (br: Soberanos). Com a derrota dos Highbreed/Soberanos, Ben, Gwen e Kevin continuam suas aventuras lidando com várias ameaças alienígenas. Estas incluem um confronto direto com alguns vilões do passado de Ben, como Vilgax, Dr. Animal, Fantasmático, Encantriz e Vulkanus.