Quando Steve Ford (Bruce Willis), um detetive particular de Los Angeles, descobre que seu querido cachorro foi sequestrado, ele não tem outra alternativa a não ser atacar a gangue responsável pelo crime. Spyder (Jason Momoa), o chefe dos traficantes, impõe então uma condição para a devolução do cão: que Steve realize alguns trabalhos para ele.

Hugh Laurie interpreta Dr. Gregory House, um médico mal-humorado que detesta lidar com pacientes, mas é um gênio no tratamento de doenças misteriosas.