Dois amigos de longa data encontram-se em um impasse quando um deles decide abruptamente terminar sua amizade, com consequências alarmantes para ambos.

Inconformada com a ineficácia da polícia em encontrar o culpado pelo brutal assassinato de sua filha, Mildred Hayes decide chamar atenção para o caso não solucionado alugando três outdoors em uma estrada raramente usada. A inesperada atitude repercute em toda a cidade e suas consequências afetam várias pessoas, especialmente a própria Mildred e o Delegado Willoughby, responsável pela investigação.

Marty (Colin Farrell) é um escritor pouco experiente que não encontra inspiração para seu novo texto, chamado "Sete Psicopatas". Seu melhor amigo é Billy (Sam Rockwell), um ator desempregado e ladrão de cachorros que está disposto a tudo para ajudá-lo. As ideias inusitadas de Billy colocam Marty na mira de um gângster temperamental, Charlie (Woody Harrelson), que não pensaria duas vezes antes de matar qualquer pessoa que pusesse as mãos em seu cachorro.