De Troy Duffy, escritor e diretor de Santos Justiceiros, chega a aguardada continuação da violenta saga dos irmãos MacManus (Norman Reedus, Sean Patrick Flanery). Os dois estiveram escondidos com o pai, II Duce (Billy Connolly), nos tranquilos vales da Irlanda, longe das suas vidas anteriores de vigilantes. Quando um amado padre é morto no submundo do crime organizado, os irmãos retornam a Boston para montar uma sangrenta e violenta cruzada em busca de justiça. Com um novo parceiro e uma sexy técnica do FBI em seu encalço… Os Saints estão de volta!

Quando Maggie chega a seu apartamento uma noite, encontra sua irmã viciada em drogas, Jenna, na entrada. Jenna abandona o bebê recém-nascido com Maggie, que cria a criança como se fosse sua, apesar das evidências de autismo. Quando a menina cresce, o que parecia autismo parece ser algo muito mais supreendente.