A month after Voight's close brush with death, Intelligence is overwhelmed with cases as they catch a high-stakes drug bust.

A história acompanha dois grupos claramente distintos: a polícia uniformizada e a Unidade de Inteligência do Departamento de Polícia de Chicago.

Sam Cahill tem tudo sob controle: uma carreira militar de sucesso, uma bela esposa e duas filhas. Seu irmão mais novo, é um vagabundo que vive no limite da lei. Quando Sam é enviado ao Afeganistão, em uma missão da ONU, a harmonia entre os dois irmãos muda para sempre. Sam some e sua esposa é consolada por seu irmão que, apesar de tudo, mostra que é capaz de assumir a responsabilidade por si próprio e pela família. Quando Sam volta para casa, traumatizado por ter ficado prisioneiro nas montanhas do Afeganistão, nada está como antes.

Após a aparente explosão de um cometa coincidir com a volta de 4400 pessoas desaparecidas em épocas distintas, autoridades tentam desvendar o mistério por trás do caso.