Depois que uma série de celebridades é assassinada, a agente policial e ex-modelo de biquíni Valentina Valencia (Penélope Cruz) busca o ex-supermodelo Derek Zoolander (Ben Stiller) para ajudá-la a solucionar os casos. Porém, aposentado, assim como o ex-companheiro de passarela Hansel (Owen Wilson), ele está desaparecido – e se ressente por não ter mais contato com o filho, agora adolescente. Até que a convite de Alexanya Atoz (Kristen Wiig) dona da marca mais badalada da atualidade, eles acabam topando fazer um novo desfile. Mal sabem os desmiolados, no entanto, que tudo não passa de um plano maquiavélico comandado por Mugatu (Will Ferrell).

Um advogado, prestes a se casar e precisando de dinheiro, acaba se envolvendo em um esquema de tráfico de drogas que fracassa. Logo, todos são visados por um cartel mexicano. Enquanto os outros parceiros têm experiência no crime e sabem como escapar, o advogado não sabe como agir. Sem escapatória, este homem perturbado começa a refletir sobre seus atos, tendo que aceitar as consequências brutais de seu envolvimento no crime.

O passado do capitão Jack Sparrow volta a alcançá-lo quando ele cruza com Angelica, uma bonita pirata que Jack, um dia, amou e depois abandonou. Ela, então, o força a acompanhá-la ao navio Vingança da Rainha Ana, do famoso Barba Negra. Junto com uma tripulação de zumbis, o trio parte em busca da lendária Fonte da Juventude. Mas o rival de Jack, Barbossa, também cobiça a fonte, assim como um navio espanhol.