Muitos anos após o reinado de César, um jovem macaco embarca em uma jornada que o levará a questionar tudo o que lhe foi ensinado sobre o passado e a fazer escolhas que definirão o futuro de macacos e humanos.

Ed Grayson (Seth MacFarlane), que acaba de enfrentar um divórcio, assume a missão de comandar a nave exploratório Orville, e vê neste trabalho a chance de recomeçar sua vida. O capitão começa a montar uma equipe tão bem preparada quanto excêntrica, e é aí que descobre que uma das tripulantes será sua ex-esposa Kelly Grayson (Adrianne Palicki). Agora, não importa suas desavenças, juntos eles precisam aprender a conviver no espaço.