Dez anos depois de derrotar o Kraken, Perseu vive em paz com seu filho Helios. Mas os Deuses perdem o controle sobre os Titãs, que estão presos. Perseu é chamado novamente, agora para resgatar seu pai, Zeus, vencer os Titãs e salvar a humanidade.

Perseu (Sam Worthington) descobre que é o filho mortal de Zeus (Liam Neeson), mas recusa-se a aceitar tal condição. Contudo, para salvar a cidade de Argos da fúria dos deuses do olimpo e da vingança de seu tio Hades (Ralph Fiennes), ele vai ter que enfrentar uma perigosa jornada contra terríveis criaturas como a Medusa para salvar os simples mortais e a bela Andrômeda (Alexa Davalos) do sacrifício para o monstro Kraken.

Apesar de não ter mais os movimentos da perna, o ex-fuzileiro naval Jake Sully ainda sente que pode ser um guerreiro. Sua intuição começa a se tornar realidade quando ele viaja anos-luz até a estação espacial montada no Planeta Pandora. Habitado por grandes seres azuis, os Na´vi, o local tem uma atmosfera fatal para qualquer terrestre. Por isso, oficiais criaram o programa Avatar, em que um corpo biológico, híbrido de humano e Na´vi, pode ser comandado a distância.

No mundo pós-apocalíptico de 2018, o já adulto John Connor lidera a resistência humana contra o crescente domínio dos robôs.