Após os eventos do colégio e da faculdade, os garotos estão enfim se tornando adultos. Jim (Jason Biggs) e Michelle (Alyson Hannigan) estão prestes a se casar, já que a avó de Jim adoece e diz que gostaria de vê-lo se casar antes de morrer. Os pais e amigos de Jim já planejam os preparativos para o grande casamento. Enquanto Stifler (Seann William Scott) organiza a despedida de solteiro, Finch (Eddie Kaye Thomas) prepara rituais hedonistas para o noivo. No entanto, a situação se complica de vez após Stifler se interessar por Cadence (January Jones), irmã caçula de Michelle que será dama de honra no casamento e não vê a hora de perder a virgindade.

Jim, Oz, Kevin e Stifler estão de volta, ainda mais assanhados. Após o primeiro ano de faculdade, eles se reúnem e alugam uma casa de praia para o verão.

Pouco antes de decolar no vôo 180 para Paris, Alex experimenta a angustiante visão do avião transformando-se numa bola de fogo gigante em pleno vôo. Em pânico, o estudante é retirado da aeronave com uma professora e alguns colegas de classe. Irritado e decepcionado, o grupo assiste seu vôo partir. É quando o inimaginável acontece, o avião explode matando todo mundo a bordo! Confuso entre a idéia de Alex ter salvo a todos e a possibilidade de ele ter provocado o acidente, o grupo não sabe como reagir. Para Alex, porém, o fato de ter escapado da tragédia não traz alívio, pois presságios terríveis continuam a perturbá-lo. Neles Alex vê, um a um, seus amigos morrerem. Então percebe que, ao saírem do avião, eles desafiaram a ordem natural das coisas e agora terão de acertar suas contas com a própria Morte.

Jim Kevin, Oz e Finch são quatro amigos às vésperas do baile de formatura de escola. Entre tentativas frustradas de fazer sexo com as namoradas, vigiar garotas nuas pela Internet e até atacar uma torta recém-saída do forno, os rapazes fazem um pacto: deixar a virgindade para trás antes do baile de formatura. Começam, então, as investidas mais hilariantes em busca de sexo e, principalmente, mulheres.