O passado do capitão Jack Sparrow volta a alcançá-lo quando ele cruza com Angelica, uma bonita pirata que Jack, um dia, amou e depois abandonou. Ela, então, o força a acompanhá-la ao navio Vingança da Rainha Ana, do famoso Barba Negra. Junto com uma tripulação de zumbis, o trio parte em busca da lendária Fonte da Juventude. Mas o rival de Jack, Barbossa, também cobiça a fonte, assim como um navio espanhol.

À sombra da Grande Depressão mentes criminosas estão florescendo e cabe a J. Edgar Hoover e o FBI cortar o mal pela raiz.

Um mafioso com uma joia roubada acaba provocando uma série de eventos que envolvem agentes de apostas, boxe ilegal e porcos.