O astro do susto, Sulley, e seu falante assistente, Mike, trabalham na Monstros S.A., a maior fábrica de processamento de gritos da cidade de Monstrópolis. A principal fonte de energia do mundo dos monstros provém da coleta dos gritos das crianças humanas. Os monstros acreditam que as crianças são tóxicas, e entram em pânico quando uma menininha invade seu mundo. Sulley e Mike fazem de tudo para levar a garota de volta para casa, mas enfrentam desafios monstruosos e algumas situações hilárias em suas atrapalhadas aventuras.

O Acampamento Crystal Lake será reaberto. Monitores ansiosos, seus olhos brilhando com nobres ideais, e seus hormônios à flor da pele, estão prontos para liderar as canções e brincadeiras dos hóspedes. Mas há um jogo que não constava na lista de atividades. Alguém resolveu brincar de "Mate o Monitor".