Ashburn (Sandra Bullock) é uma agente especial do FBI extremamente competente, apesar de ser mal vista pelos colegas de trabalho por ser arrogante e antipática. De olho em uma promoção no trabalho, ela pede ao seu chefe (Demian Bichir) que a encarregue da investigação de um poderoso traficante de drogas em Boston, cuja identidade é desconhecida. Entretanto, logo ao chegar Ashburn decide interrogar um pequeno traficante preso por Mullins (Melissa McCarthy), uma desbocada policial local que não aceita ordens de ninguém. Não demora muito para que as duas batam de frente, mas elas precisam encontrar um meio de trabalhar juntas.

Quando Chuck Bartowski abre um e-mail com códigos referentes a segredos do governo americano, ele inconscientemente faz o "download" de toda uma base de dados sigilosos para o seu cérebro. Agora, o destino do mundo está nas mãos de um jovem que trabalha numa loja de computadores. Em vez de combater vírus de computador, ele vai ter de confrontar assassinos e terroristas internacionais. Com os segredos mais preciosos do governo na cabeça de Chuck, o Major John Casey, da Agência de Segurança Nacional, assume a responsabilidade de o proteger. A parceira dele é a melhor agente da CIA, e também a primeira mulher com quem Chuck sai em anos. Ao lado de Chuck estão o seu melhor amigo Morgan Grimes e a sua irmã Ellie, que sempre o apoia.