Mike e Sulley, alunos promissores da Universidade Monstros, são forçados a se unirem quando sua disputa acirrada pelo posto de aluno mais assustador da turma foge ao controle e eles acabam sendo expulsos da faculdade.

Nossa maior descoberta tornar-se-á a maior ameaça para a humanidade quando um cientista na iminência de um grande avanço da medicina começa a fazer testes num jovem chimpanzé chamado César. Quando o chimpanzé desenvolve inteligência e emoções semelhantes às dos humanos, uma batalha épica surge para determinar a espécie dominante no planeta!