Perseu (Sam Worthington) descobre que é o filho mortal de Zeus (Liam Neeson), mas recusa-se a aceitar tal condição. Contudo, para salvar a cidade de Argos da fúria dos deuses do olimpo e da vingança de seu tio Hades (Ralph Fiennes), ele vai ter que enfrentar uma perigosa jornada contra terríveis criaturas como a Medusa para salvar os simples mortais e a bela Andrômeda (Alexa Davalos) do sacrifício para o monstro Kraken.

Em 480 a.C., Leônidas, o rei de Esparta, comanda seu pequeno batalhão de 300 soldados contra um exército de mais de 1 milhão na Batalha das Termópilas.