A série é uma continuação do filme A Profecia, de 1976, e conta a história do jovem Damien Thorn. Agora adulto, ele é perseguido pelo seu passado e precisa enfrentar uma série de acontecimentos macabros para finalmente descobrir a verdade: ele é o anticristo.

O casal William e Katherine leva uma vida cristã com suas cinco crianças em uma comunidade extremamente religiosa, até serem expulsos do local por sua fé diferente daquela permitida pelas autoridades. A família passa a morar num local isolado, à beira do bosque, sofrendo com a escassez de comida. Um dia, o bebê recém-nascido desaparece. Enquanto buscam respostas, cada membro da família descobre seus piores medos.