Will Shaw é um executivo de Wall Street que vai passar as férias com a família no litoral da Espanha. Porém, aquele momento de lazer se transforma num verdadeiro inferno quando as pessoas que ele mais ama são sequestradas. Correndo contra o tempo, ele acaba descobrindo que o crime faz parte de uma conspiração do governo americano.

O passado do capitão Jack Sparrow volta a alcançá-lo quando ele cruza com Angelica, uma bonita pirata que Jack, um dia, amou e depois abandonou. Ela, então, o força a acompanhá-la ao navio Vingança da Rainha Ana, do famoso Barba Negra. Junto com uma tripulação de zumbis, o trio parte em busca da lendária Fonte da Juventude. Mas o rival de Jack, Barbossa, também cobiça a fonte, assim como um navio espanhol.

Clay (Jeffrey Dean Morgan), Jensen (Chris Evans), Roque (Idris Elba), Pooch (Columbus Short) e Cougar (Oscar Jaenada) são integrantes de uma unidade de elite das forças armadas dos Estados Unidos. Eles são enviados em missão na Bolívia, mas lá são traídos por um poderoso inimigo o qual apenas se sabe seu nome: Max (Jason Patric). Dados como mortos, eles planejam virar o jogo contando com a ajuda de Aisha (Zoe Saldana), uma bela e misteriosa mulher.